Gaziantep, Roma İmparatorluğu zamanında bir sınır şehri idi. M.S. 395 yılında Roma İmparatorluğu ikiye ayrılınca Bölge; Doğu Roma İmparatorluğu ( Bizans) sınırları içerisinde kalmıştır. İslamiyet’in yayılmasından itibaren bölge, İslam ordularının akınına uğramıştır. Gaziantep, Bizans’ın bir uç şehri haline gelerek stratejik bir konuma girmiştir. Bizans bölgeyi kaybetmemek için özel önem vermiştir. Bölge zaman zaman Araplarla Bizanslılar arasında el değiştirmiştir. Abbasi Halifesi Harun Reşid, 782 yılında bölgeyi fethederek ‘Avasım’ şehri haline dönüştürdü.
Bölge 1067 yılında Türklerin egemenliğine girdi. Bu tarihten sonra Gaziantep ve çevresi Anadolu Selçuklu Devleti ile Suriye Selçukluları egemenliğinde yer aldı. Haçlı Orduları 1098 yılında bölgeyi işgal ettiler. Gaziantep, önce Edessa ( Urfa ) Kontluğuna bir müddet sonra da Maraş Senyörlüğüne bağlandı. Bölge 1150 yılında Haçlılardan kurtarılarak tekrar Anadolu Selçuklu Devleti’ne bağlandı. Ancak bölgede istikrar sağlanamadı. Bölge Anadolu Selçukluları ile Suriye’de kurulan Atabeyliklerin çatışma alanı oldu. Bölge 1258 yılında Moğolların istilasına uğradı. Memlûk Devleti, 1260 yılında Gaziantep’i Moğol istilasından kurtararak sınırları içine aldı. Memlûkların sınır şehri olan Gaziantep, bu defa da Maraş’ta kurulan Dulkadir Beyliği’nin almak için mücadele ettiği bir şehir haline geldi. XIV. yüzyılın sonlarında başlayan bu mücadele bölgeye Osmanlıların gelmesine kadar devam etti.
1516 yılında Gaziantep’e gelen Yavuz Sultan Selim bölgeyi Arap Eyaletine bağlı bir sancak merkezi yaptı. Gaziantep 1531 yılında Dulkadir Beylerbeyliği’ne (Maraş Eyaleti) bağlandı. Bu durum 1830 tarihine kadar devam etti. Ancak 1818-1830 yılları arasında Antep Sancağının vergi gelirleri Halep Eyaletine tahsis edildi. 1830 yılında Antep kaza merkezi yapılarak Halep Eyaletine bağlandı. Antep, kısa bir dönem Mısır Hidivliği tarafından işgal edildiyse de tekrar Osmanlı yönetiminde Halep Eyaletine bağlandı. Antep, 1908 yılında yapılan idari düzenlemede sancak merkezi oldu. 1913 yılında Kilis ve Halfeti Antep Sancağına bağlandı. 1918 tarihinde Halep’in İngilizler tarafından işgal edilmesi üzerine bağımsız sancak oldu.
Cumhuriyetin ilanından sonra, 1924 yılında tüm sancaklar kaldırılarak il statüsüne dönüştürüldü. 1926 yılında Halfeti ilçesi bucak merkezine dönüştürülerek Şanlıurfa iline, buna karşılık Nizip bucağı ilçe yapılarak Gaziantep’e bağlandı. 1933 yılında Kahramanmaraş ilinden Pazarcık ile Osmaniye ilinin kaldırılması sonucu buraya bağlı İslahiye ilçesi Gaziantep’e bağlandı. Bir müddet sonra Pazarcık ilçesi tekrar Kahramanmaraş iline bağlandı.
1946 yılında Oğuzeli ilçesi, 1957 yılında ise Araban ve Yavuzeli ilçeleri kurularak Gaziantep’e bağlandı.
1989 yılında Büyükşehir Belediyesi kurularak, Merkezde Şahinbey ve Şehitkamil ilçeleri oluşturulmuştur. 1991 yılında Nizip İlçesi’nden Karkamış, İslahiye İlçesi’nden Nurdağı ayrılarak ilçe olmuştur. 1995 yılında Oğuzeli ilçesine bağlı Elbeyli Bucağı ve köyleri Kilis iline bağlanmıştır.
